Homocysteine induces monocyte chemoattractant protein-1 expression in hepatocytes mediated via activator protein-1 activation

L’hyperhomocystéinémie se caractérise par des concentrations anormalement élevées d’homocystéine (Hcy) dans le plasma. Il s’agit d’un trouble métabolique associé au dysfonctionnement de plusieurs organes. Ces troubles sont, par exemple, l’athérosclérose, une altération du métabolisme des lipides, et des lésions rénales. Dans la présente étude, nous avons examiné l’effet de la Hcy sur la régulation transcriptionnelle de l’expression de la protéine chimiotactique 1 des monocytes (MCP 1), une puissante chimiokine, dans les hépatocytes. L’hyperhomocystéinémie a été provoquée chez des rats par l’administration d’un régime riche en méthionine pendant quatre semaines. Les concentrations d’ARNm de la MCP 1 et de la protéine elle même étaient significativement augmentées dans l’homogénat de tissus hépatiques et dans les hépatocytes des rats hyperhomocystéinémiques. Le rôle des facteurs de transcription dans l’expression de la MCP 1 a été étudié par l’essai de retard sur gel. Une activation de la protéine activatrice (AP) 1, mais non du facteur nucléaire kB, a été décelée dans les tissus hépatiques de ces rats. Une incubation d’hépatocytes de rat en présence de Hcy (50 200 µM) a causé une augmentation significative de l’activation de l’AP 1, suivie d’une augmentation de l’expression de l’ARNm de la MCP 1 intracellulaire et d’une augmentation de la sécrétion de la protéine MCP 1 dans le milieu de culture. La Hcy augmentait considérablement l’activité de liaison de l’ADN de l’AP 1 recombinante humaine (protéines c Foss et c Jun). La présence d’un groupement sulfhydryle au sein de la Hcy était essentielle pour que celle ci active l’AP 1. Lorsque des hépatocytes ont été transfectés avec un oligodésoxynucléotide de l’AP 1 formant leurre pour inhiber l’activation de l’AP 1, l’expression de l’ARNm de la MCP 1 causée par la Hcy a été supprimée. Une analyse plus poussée a révélé qu’une augmentation de l’expression de la MCP 1 hépatique était positivement corrélée avec la teneur du sérum en MCP 1. Ces résultats indiquent que l’expression de la MCP 1 causée par la Hcy dans le foie provient de l’activation de l’AP 1, un phénomène qui peut contribuer à l’inflammation chronique associée à l’hyperhomocystéinémie.