Preferential accumulation and export of high molecular weight FGF-2 by rat cardiac non-myocytes

Buts : Le facteur de croissance des fibroblastes (FGF‑2), intervenant dans l’induction paracrine de l’hypertrophie cardiaque, est traduit en isoformes de haut poids moléculaire (Hi‑FGF‑2) et de bas poids moléculaire (Lo‑FGF‑2). Les activités paracrines sont attribuées aux Lo‑FGF‑2, les Hi‑FGF‑2 ayant probablement des fonctions nucléaires. Dans le cadre du présent travail, nous revoyons la dernière hypothèse en vérifiant si les cellules cardiaques non myocytaires (CCNM) accumulent et exportent des Hi‑FGF‑2 en réponse à des stimuli pro‑hypertrophiques [angiotensine II (Ang II)]; si une voie sécrétrice non conventionnelle exigeant une caspase‑1 activée influence l’exportation des Hi‑FGF‑2 et si les Hi‑FGF‑2 sécrétées sont pro‑hypertrophiques.
Méthodes et résultats : Au moyen de cultures de cœur de rat néonatal et de l’immunotransfert, nous avons montré que les CCNM accumulaient plus de 90 % de Hi‑FGF‑2, à des concentrations au moins cinq fois supérieures à celles des cardiomyocytes (CM). Les agents pro‑hypertrophiques (Ang II, endothéline 1 et isoprotérénol) régulaient positivement les Hi‑FGF‑2 associées aux CCNM. L’effet de l’Ang II était médié par le récepteur‑1 de l’Ang II, mais non par le récepteur‑2, à en juger par le fait que l’effet était bloqué par le losartan, mais non par le PH123319. Nous avons décelé des Hi‑FGF‑2 dérivées des CCNM dans deux compartiments extracellulaires : le milieu conditionné provenant des Hi‑FGF‑2 stimulées par l’Ang II et celui en association avec la surface cellulaire/matrice, élué par un lavage délicat de la couche monocellulaire au moyen de NaCl 2M. Le milieu conditionné provenant des Hi‑FGF‑2 stimulées par l’Ang II augmentait la taille des CM néonatals, un effet inhibé par les anticorps neutralisant anti‑FGF‑2. L’YVAD, un inhibiteur de la caspase‑1, empêchait la libération de Hi‑FGF‑2 induite par l’Ang II vers les deux compartiments extracellulaires.
Conclusion : Les CCNM produisent une grande quantité de Hi‑FGF‑2, lesquelles sont régulées positivement par des stimuli hypertrophiques et exportées vers des compartiments extracellulaires par un mécanisme exigeant l’activité de la caspase‑1, ce qui indique un lien avec la réponse immunitaire innée. Les Hi‑FGF‑2 sont probablement responsables de l’induction paracrine de l’hypertrophie des myocytes in vivo.