Similitudes et différences dans la biotransformation et les réponses transcriptomiques de Caenorhabditis elegans et de Haemonchus contortus associées à cinq benzimidazoles différents
Citation
Stasiuk, S.J., MacNevin, G., Workentine, M.L., Gray, D., Redman, E., Bartley, D., Morrison, A., Sharma, N., Colwell, D., Ro, D.K., Gilleard, J.S. (2019). Similarities and differences in the biotransformation and transcriptomic responses of Caenorhabditis elegans and Haemonchus contortus to five different benzimidazole drugs, 11 13-29. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpddr.2019.09.001
Résumé en langage clair
Nous avons entrepris une analyse détaillée de la biotransformation de cinq des anthelminthiques à base de benzimidazole les plus importants sur le plan thérapeutique, soit l’albendazole, le mébendazole, le thiabendazole, l’oxfendazole et le fenbendazole chez Caenorhabditis elegans et le parasite des ruminants Haemonchus contortus. Des métabolites des médicaments ont été détectés par chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse dans des surnageants de cultures de C. elegans où prédominait un conjugué d’hexose, très probablement le glucose, pour les cinq médicaments. Nous avons constaté que la conjugaison du glucose est la principale voie de biotransformation de plusieurs benzimidazoles chez C. elegans et H. contortus. Nous avons également constaté que la biotransformation de l’albendazole dans les surnageants de cultures par C. elegans réduit la puissance du médicament. Ces résultats donnent à penser que la régulation à la hausse des enzymes de biotransformation pertinentes pourrait avoir un effet protecteur et jouer un rôle dans la résistance au benzimidazole. L’albendazole, le mébendazole et le fenbendazole ainsi que des métabolites de l’oxfendazole semblables à ceux trouvés chez C. elegans étaient également présents dans les cultures de nématodes adultes H. contortus, ce qui laisse supposer qu’une biotransformation xénobiotique similaire pourrait se produire chez ces nématodes. Il y avait inévitablement des différences dans les conditions de culture et la masse tissulaire entre C. elegans et H. contortus, mais les résultats semblent indiquer que les processus de biotransformation sont moins efficaces chez H. contortus adulte que chez C. elegans. Conformément à cette hypothèse, la réponse transcriptomique globale des vers adultes H. contortus aux médicaments à base de benzimidazole était moins marquée que celle de C. elegans, aucun gène n’étant significativement régulé à la hausse. Nous avons également étudié la réponse transcriptionnelle à l’exposition à l’albendazole de larves infectantes de H. contortus au troisième stade, afin de déterminer les différences de stade dans les réponses xénobiotiques. Bien que les larves de troisième stade infectieux de H. contortus aient eu une réponse transcriptomique moins marquée que celle de C. elegans, elles ont montré des signes de réponse xénobiotique atténuée à l’exposition à l’albendazole. Une hypothèse intéressante à vérifier serait de savoir si les éléments régulateurs des gènes codant les éléments de réponse aux xénobiotiques réagissent moins à l’induction aux stades parasitaires que chez les parasites aux stades libres comme H. contortus.
Résumé
© 2019 Nous avons entrepris une analyse détaillée de la biotransformation de cinq des anthelminthiques à base de benzimidazole les plus importants sur le plan thérapeutique, soit l’albendazole (ABZ), le mébendazole (MBZ), le thiabendazole (TBZ), l’oxfendazole (OxBZ) et le fenbendazole (FBZ) chez Caenorhabditis elegans et le parasite des ruminants Haemonchus contortus. Des métabolites des médicaments ont été détectés au moyen de l’analyse par CPL-SM/SM dans des surnageants de cultures de C. elegans où un conjugué d’hexose, très probablement le glucose, était dominant pour les cinq médicaments. Ces travaux viennent s’ajouter aux données de plus en plus nombreuses selon lesquelles la conjugaison du glucose est une voie importante du métabolisme xénobiotique chez les nématodes et pourrait être une cible d’amélioration de la puissance anthelminthique. Conformément à ce qui précède, nous avons constaté que la biotransformation de l’albendazole par C. elegans réduisait la puissance du médicament. La production du métabolite glucose par C. elegans était réduite en présence de chrysine, un inhibiteur pharmacologique, ce qui laisse supposer que les enzymes UDP-glucuronosyltranférase/glucosyltransférase (UGT) pourraient catalyser la glucosidation du benzimidazole. Des métabolites similaires, des glucosides, ont été détectés après une mise en culture ex vivo de nématodes adultes Haemonchus contortus. Dans le but d’identifier les enzymes de nématodes potentiellement responsables de la biotransformation du benzimidazole, nous avons caractérisé la réponse transcriptomique à chacun des médicaments à base de benzimidazole à l’aide de la souche résistante CB3474 ben-1(e1880)III de C. elegans. Dans le cas de l’albendazole, du mébendazole, du thiabendazole et de l’oxfendazole, la réponse transcriptomique commune était dominée par la régulation à la hausse des gènes de réponse aux xénobiotiques classiques, y compris un groupe commun d’enzymes UGT (ugt-14/25/33/34/37/41/ 8/9). Dans le cas du fenbendazole, un nombre beaucoup plus élevé de gènes ont été régulés à la hausse, de même que des effets sur le développement et la taille du couvain, ce qui laisse supposer la présence de cibles médicamenteuses secondaires en plus de BEN-1. La réponse transcriptionnelle aux xénobiotiques d’une souche de H. contortus multirésistante, UGA/2004, était essentiellement indétectable au stade adulte, mais elle était présente au stade infectieux L3, mais moins prononcée que chez C. elegans. Ces résultats semblent indiquer que les réponses aux xénobiotiques seraient moins efficaces aux stades de nématodes parasites qui résident dans l’hôte comparativement aux stades libres.