L’administration sur une longue période d’œstrogènes conjugués et de bazédoxifène a diminué l’activité de la β-glucuronidase fécale murine sans avoir eu d’effet sur la communauté microbienne globale

La supplémentation en œstrogènes/l’œstrogénothérapie de substitution (ETS) est utilisée pour atténuer les symptômes associés à la ménopause. L’une des ETS actuelles, faisant intervenir des œstrogènes conjugués et du bazédoxifène (EC+BZA), est utilisée pour soulager les symptômes postménopausiques sans augmenter le risque de cancer. En général, le métabolisme des œstrogènes dans l’organisme se fait en plusieurs stades : après un premier passage des œstrogènes dans le foie, la circulation entéro-hépatique transporte les œstrogènes du foie jusqu’à la bile et, finalement, à l’intestin grêle. Dans le foie, les œstrogènes sont conjugués par glucuronidation ou sulfatation avant d’être réexcrétés dans l’intestin. Dans l’intestin, les œstrogènes conjugués sont déconjugués par le microbiome intestinal et partiellement réabsorbés. Le processus de déconjugaison, dû au moins en partie à l’activité enzymatique de la β-glucuronidase microbienne (GUS), influe sur la demi-vie et l’efficacité des médicaments utilisés dans le cadre d’une ETS. Notre étude précédente chez la souris a montré que l’association EC+BZA réduisait les taux sériques d’acide glucuronique, un produit de la déconjugaison des œstrogènes, ce qui nous a amenés à formuler l’hypothèse selon laquelle l’association EC+BZA pourrait avoir une incidence sur le métabolisme des œstrogènes par le microbiote intestinal. Pour comprendre l’incidence de l’administration d’œstrogènes pendant une longue période sur le microbiome intestinal, nous avons utilisé un modèle murin établi de carence en œstrogènes pour examiner l’effet de l’œstradiol (E2), des EC et du BZA, seuls ou en association. Nous avons examiné le microbiome cæcal et le microbiome fécal après chaque traitement et avons mesuré l’activité de la GUS dans le microbiote fécal. Nous avons réalisé des études de compétition de substrat pour l’activité de la GUS avec Escherichia coli K12 et Lactobacillus gasseri ADH à l’aide de divers œstrogènes conjugués. De plus, nous avons utilisé l’apprentissage automatique avec un algorithme de forêts aléatoires étendu pour intégrer les données sur le microbiome et le métabolome de la même étude afin d’identifier les biomarqueurs bactériens fécaux de l’efficacité de l’ETS. Nous avons découvert que l’administration de la combinaison EC+BZA n’a pas d’effet sur le microbiome global dans le cæcum ou les matières fécales, mais qu’elle réduit l’abondance d’Akkermansia, un biomarqueur fécal corrélé avec une prise de poids. L’activité fécale de la GUS a été considérablement réduite et elle était corrélée positivement avec l’abondance de Lactobacillaceae dans le microbiome fécal. Nous avons en outre confirmé chez Escherichia coli K12 et Lactobacillus gasseri ADH que le tamoxifène, le 4-hydroxy-tamoxifène et l’œstradiol conjugués à des glucuronides étaient en compétition pour ce qui concerne l’activité de la GUS. Notre étude a montré pour la première fois que la supplémentation de longue durée en œstrogènes module directement l’activité de la GUS liée aux microorganismes intestinaux. Nos résultats laissent supposer que la supplémentation en œstrogènes de longue durée a une incidence sur la composition du microbiote intestinal et l’activité microbienne, ce qui influe sur le métabolisme des œstrogènes dans l’intestin. Ainsi, il est possible de manipuler cette activité pour améliorer l’efficacité et l’innocuité des œstrogènes administrés sur une longue période aux femmes ménopausées ou aux patientes atteintes d’un cancer du sein.