L’absence du peptide murin antimicrobien apparenté à la cathélicidine influe sur les réponses de l’hôte et favorise l’infection par Salmonella enterica sérovar Typhimurium

Citation

Bescucci, D.M., Clarke, S.T., Brown, C.L.J., Boras, V.F., Montina, T., Uwiera, R.R.E., Inglis, G.D. (2020). The absence of murine cathelicidin-related antimicrobial peptide impacts host responses enhancing Salmonella enterica serovar Typhimurium infection. Gut Pathogens, [online] 12(1), http://dx.doi.org/10.1186/s13099-020-00386-1

Résumé en langage clair

L’évolution de la salmonellose provoquée par Salmonella enterica sérovar Typhimurium (ST) chez les souris qui produisent et ne produisent pas le peptide antimicrobien apparenté à la cathélicidine (mCRAMP) (mCRAMP+/+ et mCRAMP-/-) a été évaluée par la caractérisation des changements histopathologiques, la réaction immunitaire de l’hôte et les modifications du métabolome du foie et du microbiote entérique. La régulation à la hausse accrue des gènes pro-inflammatoires et la concentration plus élevée de protéines immunitaires que nous avons observées chez les souris SA+/ST-/mCRAMP-/- et SA+/ST+/mCRAMP-/- sont des indications claires d’une plus grande susceptibilité à la salmonellose en l’absence de cathélicidine. De plus, le profil métabolique du foie des souris infectées par S. Typhimurium était différent selon le génotype (mCRAMP-/- et mCRAMP+/+). Ces données montrent que les souris qui ne produisent pas le mCRAMP sont prédisposées à l’infection par Salmonella, et ce, tant l’infection locale que systématique. Nous avons aussi montré que le mCRAMP joue un rôle dans la réponse de l’hôte à l’infection par S. Typhimurium en modifiant le microbiote. En effet, la plus grande abondance d’Akkermansia muciniphila que nous avons observée chez les souris SA+/ST-/mCRAMP-/- et SA+/ST+/mCRAMP-/- pourrait être l’indication d’une perturbation de la couche muqueuse résultant de l’absence de mCRAMP. Il convient de noter que les souris des deux génotypes C57BL/6 utilisées dans la présente étude étaient logées séparément, mais de façon adjacente les unes aux autres dans l’installation pour petits animaux du CRD. Nous avons observé une différence, bien que subtile, dans la structure du microbiote intestinal des deux groupes. Par conséquent, les futures recherches pour élucider les mécanismes de la fonction du mCRAMP devraient prendre les mesures voulues pour éviter cette différence (ex. élevage sélectif de souris mCRAMP-/- et mCRAMP+/+). Ces recherches pourraient par ailleurs comporter des études dans lesquelles, chez les souris mCRAMP-/-, le mCRAMP serait administré aux sites d’inflammation intestinale provoquée par S. Typhimurium.

Résumé

Contexte. Les cathéclicidines sont une classe de peptides antimicrobiens, et il a été démontré in vitro que le peptide murin antimicrobien apparenté à la cathéclicidine (mCRAMP) empêche la prolifération du sérovar Salmonella enterica Typhimurium. On ne connaît toutefois pas l’effet du mCRAMP sur les réponses de l’hôte et du microbiote après l’infection par S. Typhimurium. Dans cette étude, nous avons étudié les effets dans le temps sur l’hôte et sur les communautés bactériennes entériques du sérovar S. enterica Typhimurium DT104 (SA+) administré par voie orale à des souris mCRAMP-/- et mCRAMP+/+ (± streptomycine).
Résultats. Vingt-quatre heures après l’inoculation, nous avons constaté une densité plus élevée du pathogène dans le digesta du cæcum et dans la muqueuse des souris SA+/mCRAMP-/- qui avaient été prétraitées (ST+) et non prétraitées (ST-) avec de la streptomycine. Quarante-huit heures après l’inoculation, les deux types de souris (SA+/ST+/mCRAMP-/- et SA+/ST-/mCRAMP-/-) étaient plus susceptibles à l’infection et présentaient des changements histopathologiques plus importants (ex. lésion épithéliale, infiltration de leucocytes, perte de cellules caliciformes). Par conséquent, la réaction immunitaire des souris SA+/ST+/mCRAMP-/- et SA+/ST-/mCRAMP-/- a été modifiée (ex. Ifnγ, Kc, Inos, Il1β, RegIIIγ). La dissémination systémique du pathogène a été caractérisée par la métabolomique, et le métabolome du foie a été plus touchée chez les souris SA+/ST+/mCRAMP-/- et SA+/ST-/mCRAMP-/- (ex. taurine, cadavérine). Des modifications de la structure du microbiote entérique, spécifiques au traitement, ont été associées à l’infection et à un déficit en mCRAMP, avec la plus grande abondance d’Enterobacteriaceae et de Veillonellaceae observée chez les souris infectées qui ne produisaient pas de mCRAMP. Chez les souris qui avaient reçu l’antibiotique avant d’être infectées avec Salmonella, le microbiote était dominé par des protéobactéries.
Conclusion. Les résultats de cette étude montrent que l’absence de mCRAMP module à la fois les réponses de l’hôte et le microbiote entérique favorisant l’infection locale et systémique par Salmonella Typhimurium.

Date de publication

2020-12-01

Profils d'auteurs