The ribosome-binding mode of trichothecene mycotoxins rationalizes their structure—activity relationships
Citation
Wang, W., Zhu, Y., Abraham, N., Li, X.Z., Kimber, M., Zhou, T. (2021). The ribosome-binding mode of trichothecene mycotoxins rationalizes their structure—activity relationships. International Journal of Molecular Sciences, [online] 22(4), 1-17. http://dx.doi.org/10.3390/ijms22041604
Plain language summary
Les trichothécènes sont des toxines fongiques (mycotoxines) qui contaminent souvent les grains de céréales. Certaines de ces toxines jouent également un rôle dans le développement de la fusariose de l'épi dans les cultures de céréales. Cependant, le mécanisme qui sous-tend la structure chimique et la toxicité de ces toxines reste inexpliqué. De telles informations peuvent être obtenues par des études de modélisation moléculaire dans lesquelles les interactions chimiques entre les mycotoxines liées aux structures atomiques des ribosomes eucaryotes sont examinées. Notre étude a révélé que le cycle du 12,13-époxyde, la double liaison entre C9 et C10 et le groupe hydroxyle C3 sont des acteurs clés qui favorisent la liaison des mycotoxines aux ribosomes. Les mycotoxines ont différentes structures chimiques, et ces différences peuvent influer sur leur liaison au ribosome et donc leur toxicité globale. En conclusion, cette étude illustre au niveau atomique le rôle de groupements fonctionnels clés chez différentes mycotoxines et par conséquent, leur impact sur la toxicité. Ces données contribueront à l'élaboration de nouvelles stratégies visant à cibler précisément ces groupements fonctionnels, soit pour détoxifier les mycotoxines dans les aliments destinés aux humains et aux animaux, soit pour améliorer la résistance des céréales aux maladies fongiques du Fusarium.
Abstract
Trichothecenes are the most prevalent mycotoxins contaminating cereal grains. Some of them are also considered as the virulence factors of Fusarium head blight disease. However, the mechanism behind the structure-activity relationship for trichothecenes remains unexplained. Filling this information gap is a crucial step for developing strategies to manage this large family of mycotoxins in food and feed. Here, we perform an in-depth re-examination of the existing structures of Saccharomyces cerevisiae ribosome complexed with three different trichothecenes. Multiple binding interactions between trichothecenes and 25S rRNA, including hydrogen bonds, nonpolar pi stacking interactions and metal ion coordination interactions, are identified as important binding determinants. These interactions are mainly contributed by the key structural elements to the toxicity of trichothecenes, including the oxygen in the 12,13-epoxide ring and a double bond between C9 and C10 . In addition, the C3-OH group also participates in binding. The comparison of three tri-chothecenes binding to the ribosome, along with their binding pocket architecture, suggests that the substitutions at different positions impact trichothecenes binding in two different patterns. Moreover, the binding of trichothecenes induced conformation changes of several nucleotide bases in 25S rRNA. This then provides a structural framework for understanding the structure-activity relationships apparent in trichothecenes. This study will facilitate the development of strategies aimed at detoxify-ing mycotoxins in food and feed and at improving the resistance of cereal crops to Fusarium fungal diseases.